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Nature Communications 14권, 기사 번호: 1606(2023) 이 기사 인용

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이 기사에 대한 저자 수정 사항은 2023년 7월 10일에 게시되었습니다.

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박테리아를 기반으로 한 마이크로 나노 바이오 로봇은 종양 진단 및 치료에 큰 잠재력을 보여주었습니다. 박테리아 유전자 발현과 약물 방출은 건강한 조직에서의 약물 방출과 원치 않는 독성을 피하기 위해 시공간적으로 제어되어야 합니다. 본 명세서에서는 Fe3O4@지질 나노복합체를 사용하여 조작된 대장균을 유전적으로 변형하여 개발된 교대 자기장 조작 종양 유도 박테리아에 대해 설명합니다. 암컷 생쥐의 정위 결장 종양에 축적된 후 상자성 Fe3O4 나노입자는 조작된 박테리아가 자기 신호를 받아 열로 변환할 수 있게 하여 열에 민감한 프로모터의 제어 하에 용해 단백질의 발현을 시작합니다. 그런 다음 조작된 박테리아는 용해되어 박테리아 내에서 미리 발현된 항-CD47 나노바디 화물을 방출합니다. 박테리아 용해물의 강력한 면역원성은 항-CD47 나노바디와 협력하여 선천성 및 적응성 면역 반응을 모두 활성화하여 동소 결장 종양뿐만 아니라 암컷 생쥐의 원위 종양에 대한 강력한 항종양 효과를 생성합니다. 자기 공학적 박테리아는 또한 향상된 종양 표적화 및 증가된 치료 효능을 위해 지속적인 자기장 제어 운동을 가능하게 합니다. 따라서 종양 유도 박테리아의 유전자 발현 및 약물 방출 거동은 생체 내에서 자기장에 의해 시공간적으로 조작되어 종양 특이적 CD47 차단 및 정밀한 종양 면역요법을 달성할 수 있습니다.

박테리아는 이미 19세기부터 종양 치료에 이용되어 왔습니다1. 종양 미세환경에 대한 심층적인 이해를 통해 박테리아 치료의 성공은 종양 조직에 우선적으로 축적되는 Escherichia, Salmonella, Listeria, Clostridium 및 Bifidobacterium을 포함한 많은 종류의 박테리아의 자연적인 종양 표적화 능력에 기인한다는 것을 알 수 있습니다1 . 절대 혐기성 박테리아(예: Clostridium spp.)는 고형 종양의 저산소 부위에 특이적으로 서식할 수 있습니다2. 조건성 혐기성 생물(예: Escherichia spp.)은 각각 감지 및 추진을 위한 화학주성 수용체와 편모를 가지고 있습니다1,3,4. 화학주성 수용체는 종양 미세환경에서 생성된 분자 신호를 향해 박테리아를 지시하는 반면1,3, 편모는 박테리아가 다양한 생리학적 장벽을 관통하고 깊은 종양 조직으로 "유영"할 수 있도록 합니다1,2,4. 면역억제성 종양 미세환경은 이러한 박테리아가 면역 체계에 의해 제거되는 것을 방지하여 종양에서 박테리아의 우선적인 성장을 촉진합니다5. 1세대 박테리아 치료법은 종양을 치료하기 위해 비활성화되거나 비활성화된 천연의 살아있는 박테리아를 사용했습니다1,2. 성공적인 사례 중 하나는 병원에서 방광암 치료를 위한 살아있는 결핵균으로 구성된 Bacillus Calmette-Guérin(BCG)입니다. 고형 종양을 파괴하기 위한 1세대 박테리아 치료법의 메커니즘은 종양 세포의 직접적인 용해, 영양분에 대한 경쟁 및/또는 항종양 면역 반응의 민감화를 포함하여 박테리아의 본질적인 항종양 활동에 달려 있습니다6. 분자 복제 기술의 발전으로 2세대 박테리아 치료법은 유전자 조작 박테리아를 사용하여 강화되고 통합된 항종양 기능과 향상된 생체 안전성을 보유하게 되었습니다7. 독성 인자의 특정 유전자를 녹아웃시키면 독성이 감소된 약독화된 박테리아가 생성됩니다(예: 살모넬라 종에서 msbB 유전자가 결실되면 지질다당류(LPS)가 손실되고 독성이 10,000배 감소합니다)7. 세포독성제나 종양 표적화 분자를 발현하도록 박테리아를 조작하면 항암 효율이 향상되거나 종양 표적화가 향상됩니다. 예를 들어, 대장암 관련 암배아항원(CEA)에 대한 항체 단편의 표면 표시로 인해 조작된 살모넬라균이 만들어졌습니다. CEA 발현 종양 치료에 더 효과적입니다6. 또한, 유도성 프로모터로 조작된 박테리아는 시간적 또는 공간적으로 제어된 유전자 발현을 달성할 수 있습니다. 예를 들어, 2 Gy의 이온 조사는 Clostridium spp.로 형질감염된 플라스미드에서 조사 유도 프로모터인 RecA의 활성화를 가능하게 했습니다. 조사 조절 유전자 발현을 달성하기 위해1.